一、概述

藥品醫(yī)療器械法（PMDL，Pharmaceutical and Medical Devices Law）：原藥事法（PAL，Pharmaceutical Affairs Law），適用于所有在日本銷售的醫(yī)療器械、藥品、準藥品和化妝品的法律文件，新修訂版于2024年11月25日實施。

厚生勞動?。∕HLW，Minister of Health, Labour and Welfare）：負責(zé)醫(yī)療衛(wèi)生和社會保障的機構(gòu)，負責(zé)制定和修訂藥品醫(yī)療器械法。

日本獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA，Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）：MHLW下屬機構(gòu)，于2004年（平成16年）成立，主要職責(zé)是協(xié)助日本厚生勞動?。ㄐl(wèi)生局）保證醫(yī)藥品和醫(yī)療設(shè)備的質(zhì)量、安全和有效，保障公眾安全。

原料藥等注冊主文件（MF，Master File）：根據(jù)藥品醫(yī)療器械法相關(guān)規(guī)定，原料藥等生產(chǎn)商（包括國外生產(chǎn)商），可以根據(jù)厚生勞動省確定的事項，如原料藥的名稱、成分（若成分不明則為性質(zhì)）、工藝、性狀、質(zhì)量、儲存條件等，進行原料藥等的MF登記。原料藥注冊主文件MF登記并非法律必須，是一種自愿行為，若無技術(shù)保護需求可不進行登記注冊，因此是否進行登記由MF持有人自行決定。

無論是日本國內(nèi)還是國外原料藥的生產(chǎn)廠商均可在PMDA進行登記申請，兩者登記流程和資料需求基本一致，但國外原料藥生產(chǎn)廠商必須先選定日本國內(nèi)管理人（In-country caretaker），由其負責(zé)跟PMDA官方對接并辦理相關(guān)程序。此外，根據(jù)藥品醫(yī)療器械法相關(guān)規(guī)定，國外生產(chǎn)廠商進行MF登記申請前必須先完成國外制造廠商認定程序（Accreditation of foreign manufacturers，AFM），獲得認定證書。因此，本文主要簡述國外原料藥生產(chǎn)廠商進行MF登記申請相關(guān)的流程和資料清單。

二、國外制造廠商認定程序

01 認定類別

根據(jù)PAL實施細則第36條相關(guān)規(guī)定，國外制造廠商認定類別包括：醫(yī)藥品（生物制品、有國家證書的藥物、基因重組技術(shù)藥物、細胞培養(yǎng)技術(shù)藥物、細胞/組織治療藥物以及特定生物制品、放射性藥物、無菌藥物以及一般藥物等的全部或部分生產(chǎn)工藝的認定，以及部分藥品的包裝貼簽或存儲過程的認定）、體內(nèi)診斷劑、準藥品（保健品）及醫(yī)療器械。

02 認定流程

（1）申請者可通過日本認定代理（Marketing Approval Holder），向PMDA遞交國外制造廠商認定申請材料，包括認定申請書/Application for Accreditation（2份，PAL實施細則Form No.18）、認定調(diào)查申請書/Application for Accreditation Examination（PAL實施細則Form No.16-(2)）、其他資料（如醫(yī)學(xué)診斷證明書、負責(zé)人簡歷、產(chǎn)品列表及工藝流程圖、建筑和設(shè)施信息、所在地政府機構(gòu)頒發(fā)的上市/生產(chǎn)/經(jīng)營許可證書等）并完成繳費；（2）PMDA進行調(diào)查（書面/現(xiàn)場，原則上只對于進行國外制造廠商認定的公司進行書面調(diào)查）；（3）PMDA提出質(zhì)詢/替換指示；（4）申請者回復(fù)問題/更換請求；（5）PMDA將認定申請書（正本）和調(diào)查結(jié)果通知書反饋給MHLW；（6）MHLW審核通過后，將認定證明書反饋給PMDA；（7）PMDA將認定證明書正式反饋給申請者；

【注意事項】① 在進行國外制造廠商認定申請之前，日本認定代理需要提交國外制造廠商及其制造場所的廠商編碼登記表（Business Number Registration Form），以便獲得廠商編碼（Business Number）；② 新認定費用：書面審查152600（JPY）、實地審查233900（JPY）；③ 國外制造廠商認定申請程序未規(guī)定明確審核期限，一般為5個月左右；④ 認定證書5年需更新一次；此外，MHLW可能會向申請者發(fā)起必要的替換提示。

三、MF登記程序

MF 登記程序不僅適用于藥用原料藥，還適用于中間體、藥用輔料、醫(yī)療器械原材料和藥包材等（OTC藥品使用的原料藥、中間體和輔料不適用，OTC使用新原料藥除外）。MF登記申請不收費，遞交時PMDA只進行形式審查，在制劑廠商引用該原料藥時才會進行技術(shù)審評并實施GMP檢查。需要注意的是，MF不存在批準或不批準，MF登記證也不能代表銷售證明。PMDA會定期在官網(wǎng)上公示MF登記相關(guān)信息，包括登記號、登記日期、產(chǎn)品名稱、登記類型、持有人和代理的名稱地址等信息，更新頻率為每月兩次，分別為月中和月末。以下簡述國外原料藥生產(chǎn)廠商進行MF新申請時的登記流程和相關(guān)遞交資料。

01 登記流程

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• 原料藥生產(chǎn)商（MF申請者）通過日本國內(nèi)管理人將申報資料遞交給PMDA官方，獲得MF登記號；
• PMDA官方接收登記資料后，進行形式審查，通過后發(fā)放原料藥登記證和登記申請書副本；
• MF申請者與制劑生產(chǎn)商簽訂協(xié)議，提供公開部分；
• 制劑生產(chǎn)商引用MF登記號和公開部分信息向PMDA提交制劑上市許可申請；
• PMDA官方對制劑和原料藥進行關(guān)聯(lián)審評，分別提出缺陷（原料藥相關(guān)缺陷也會通知制劑生產(chǎn)商）；
• 原料藥和制劑生產(chǎn)商分別進行缺陷回復(fù)（原料藥缺陷回復(fù)概要也需告知制劑生產(chǎn)商）；
• PMDA對原料藥生產(chǎn)商實施GMP檢查；
• PMDA批準制劑上市許可申請（制劑生產(chǎn)商通知原料藥生產(chǎn)商）。

02 申報資料

① 登記申請表（帶封面）封面需要包含申請者的名稱和地址信息（可以不使用日文），負責(zé)人簽名或蓋章均可。申請表可以參考藥品醫(yī)療器械法實施細則Form No.120（詳見附件1）進行填寫，需要準備兩份原件，且需要國外原料藥生產(chǎn)廠商的負責(zé)人簽名（日本國內(nèi)管理人的簽名或蓋章都是不被接受的）。② 軟盤（Flexible disk，F(xiàn)D）或CD-R：需要根據(jù)FD申請系統(tǒng)提交相關(guān)信息，包含申請者名稱、申請日期、申請表信息等。③ 注冊文件注冊文件需要按照CTD格式進行撰寫，登記申請時只需遞交Module 3，關(guān)于CTD Module 2部分在進行技術(shù)審核時遞交即可。跟大部分國外DMF類似，MF也分為公開部分（Disclosed part）和保密部分（Restricted part），原則上只需要給制劑廠商提供公開部分，向PMDA遞交則必須將公開和保密部分完整提交（由日本國內(nèi)管理人負責(zé)遞交）。關(guān)于公開和保密部分的區(qū)別如下表所示：

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（注：某個章節(jié)若同時包含公開和保密部分，則主要以公開為主，與MF申請者知識產(chǎn)權(quán)相關(guān)的信息可選擇保密）

④ 用以寄回原料藥登記證和登記申請書副本的信封。附件1 登記申請表

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